Después de unos largos 50 años, los viejos enemigos vencidos por Mortadelo y Filemón se han unido y revelado contra ellos.
Han fundado la AVIMOFI (Asociación de víctimas de Mortadelo y Filemón) a fin de perpetrar una venganza contra los agentes, uniendo todas sus fuerzas.
Se dice, según el Súper, que el general Antofagasto Panocho (El tirano) es quien ha reunido a los demás malhechores para articular la venganza, actuando como cerebro de la operación. Del mismo modo, se explica que quien murió en su anterior encuentro fue un doble, y no el verdadero Antofagasto.
En la búsqueda de enemigos por la sede de la T.I.A. nuestros agentes deberán enfrentarse de nuevo con sus antiguos y fieros rivales, tratando de evitar ser aniquilados y, al mismo tiempo, proteger a todo el personal de la T.I.A. de la mayor crisis que Mortadelo y Filemón hayan atravesado hasta la fecha.